子问题《细胞》:解决男性秃顶的方法 中国科学家找到了!湘雅医院团队发现了一种可以驱动毛发生长的信号分子 微量注射可能实现“毛发生长自由”

脱发容易,长发难;长发很容易,但是很难留。如何让头发长出来,一直是头发疾病的一大难题。

近日,中南大学湘雅医院李记教授和加州大学马克西姆v普利库斯教授团队在《发育细胞》上发表了重要研究成果[1]。

他们通过单细胞测序,发现了突变的成纤维细胞可上调与毛发形态发生和生长相关的信号因子SCUBE3,微量注射SCUBE3可以诱导新的毛发生长.本研究为雄激素性脱发的治疗提供了新思路。

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报纸首页截图

雄激素性脱发(简称男性秃发)是一种发生于青春期及以后的非瘢痕性脱发,表现为进行性脱发或头发稀疏,也是脱发的主要原因之一[2]。最新流行病学调查显示,在我国,男性秃顶患病率为21.3%,女性秃顶患病率为6.0%[3]。

003010指出男性秃发的治疗方法主要有口服药物、外用药物和毛发移植[2]。虽然男性脱发的发病机制复杂,但所有的毛发疾病都源于毛囊正常结构和生长周期的破坏。

毛囊主要由表皮和真皮基质组成,其中央乳头对毛发生长起着至关重要的作用。皮肤含有的真皮乳头(DP)和真皮鞘(DS)成纤维细胞,是构成毛乳头的主要成分,而活化的DP成纤维细胞可诱导毛囊分化和毛发重建, DP信号输出的变化也预示着毛发生长周期的开始。

以往的研究表明,激活毛囊中的Hedgehog信号通路可以加速小鼠毛发生长,诱导毛囊增殖。所以这一次,研究人员也打算从Hedgehog信号通路入手,希望找出能够激活DP成纤维细胞的因子。

当然,研究头发,一个可靠的基因工具是必不可少的。通过对小鼠毛囊细胞的单细胞测序,发现了具有毛发周期非依赖性表达模式的DP标记基因Lepr,构建了LeprB-Cre转基因小鼠模型,并确定了其靶向DP成纤维细胞的有效性。以下实验基于LeprB-Cre转基因小鼠模型。

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已证实LeprB-Cre能有效靶向DP。

由于Hedgehog信号通路与胚胎毛发的发育和毛发生长的激活有关,研究人员基于LeprB-Cre转基因小鼠模型(le prb-Cre;SmoM2 /-,以下简称突变小鼠),结果表明突变小鼠可以诱导Hedgehog信号通路的激活,进而刺激其毛发再生。

当研究人员通过定期剪发和摄影捕捉毛发生长过程时,他们发现突变小鼠直到毛发生长的第二个末端才表现出明显的毛发生长差异,也就是说,突变小鼠中DP成纤维细胞的激活相对较晚。此外,与毛发生长正常的对照小鼠相比,突变小鼠的毛发生长更快但更稀疏,并且这种新毛囊通常以异常的角度生长,不遵循正常毛囊预先存在的头尾方向。

虽然看起来突变小鼠失去了正常毛发生长的协调性,但不可否认的是,Hedgehog信号通路的激活确实会使突变小鼠的毛发再生。

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22; text-align: center;”>两组小鼠毛发生长情况

为了观察Hedgehog信号通路活化是如何让毛发生长加快的,研究人员选取处于生长前期(P46)的突变小鼠背部皮肤,进行了进一步的单细胞RNA测序。结果发现,Hedgehog信号的异位激活可以驱动DP细胞逐渐向DP样(DPL)成纤维细胞状态转变,突变小鼠的毛发表型可能是由新形成的Hedgehog活性DP样成纤维细胞驱动的。

随后,研究人员还观察了休止期毛囊的信号变化。结果发现,与休止期毛囊相比,生长期毛囊中的DP样成纤维细胞分泌了多种与毛发生长有关的信号因子,其中SCUBE3的表达程度最高。

既往的研究表明,SCUBE3是一种多功能蛋白,以其蛋白水解分泌形式增强细胞上的转化生长因子-β(TGF-β)信号[4]。在正常小鼠皮肤中,SCUBE3优先在发育正常的毛乳头中表达。

由于SCUBE3可以增强细胞TGF-β 信号传导,研究人员认为,SCUBE3可能通过这一途径促进毛发生长。于是研究人员给小鼠分别注射了微量重组SCUBE3及牛血清白蛋白(BSA),结果发现,不论是年轻小鼠还是衰老小鼠,与牛血清白蛋白(BSA)相比,在第14天时,SCUBE3均显著诱导了小鼠背部皮肤的毛发生长。

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SCUBE3 mRNA (红色)在正常小鼠皮肤中的表达;显微注射SCUBE3后显著诱导了小鼠背部皮肤的毛发生长

此外,当研究人员给注射了SCUBE3的小鼠注射了TGF-β 抑制剂后,小鼠毛囊的激活被显著抑制了,这也说明,药物性抑制TGF-β后,可以反过来改善毛发过度激活表型。

这么看,SCUBE3也太牛了吧!不过小鼠与人类毛囊还是存在很大的区别,SCUBE3是否对人类毛发生长也有奇效呢?

研究人员决定将人枕部头皮毛囊异种移植到小鼠上,然后再微量注射SCUBE3,以此观察是否有新的毛发再生。结果发现,注射点位上未见毛发生长,反而是注射点位周围的小鼠毛囊和人类毛囊进入了生长期,并实现了毛发再生

这个现象也让研究人员意识到,SCUBE3激活毛发生长的方式可能是通过“催促”邻近毛囊干细胞快点分裂,赶紧干活来实现的

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SCUBE3工作示意图

总之,研究确认了Hedgehog通路活化会增加DP成纤维细胞的异质性,并刺激其产生SCUBE3信号分子,最终调节邻近毛囊生长。未来,SCUBE3或许可以成为治疗雄激素脱发的关键。

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