JITC:突破性进展!开发一种小分子PD-1/PD-L1抑制剂 有望使免疫疗法适用于所有癌症患者

在一项新的研究中,来自以色列特拉维夫大学和葡萄牙里斯本大学的研究人员发现并合成了一种小分子,与成功用于治疗一系列癌症的抗体相比,它可以成为更容易获得和有效的替代品。相关研究成果近日发表在《肿瘤免疫学》杂志上,标题为“新型小分子抑制剂对PD-1/PD-L1阻断的治疗靶向招募细胞毒性t细胞进入实体瘤微环境”。这篇论文的作者是特拉维夫大学萨克雷医学院癌症生物学研究中心主任罗尼特幸-费纳罗教授、里斯本大学医学院医学研究所海伦娜弗洛林多教授和丽塔盖德斯教授。

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萨奇-费纳罗教授表示,“2018年,诺贝尔医学奖授予詹姆斯艾利森和本庶佑,以表彰他们在免疫疗法研究方面的贡献——通过激活免疫系统来治疗癌症。Honjo发现,被称为T细胞的免疫细胞表达PD-1蛋白,癌细胞表达的PD-L1蛋白与PD-1结合后可以抑制T细胞的活性。事实上,PD-1和PD-L1之间的相互作用使癌细胞能够抑制T细胞,防止它们攻击癌细胞。Honjo开发了中和PD-1或PD-L1的抗体,从而解除了对T细胞的抑制,使其有效抗癌。”

针对PD-1/PD-L1蛋白的抗体已经被批准用于临床,被认为是对抗癌症的巨大希望。这种免疫疗法可以大大提高患者的治疗效果,而且没有化疗等治疗方法带来的严重副作用。但是这种抗体的生产成本很高,所以并不是所有的患者都能得到。此外,这种治疗方法不会影响实体瘤的所有部分,因为这种抗体太大,无法穿透和到达实体瘤中不易接近和暴露的区域。现在,在这项新的研究中,这些作者通过使用生物信息学和数据分析工具,找到了这种抗体的更小、更智能的替代品。

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潜在PD-1/PD-L1抑制剂的计算机虚拟筛选。图片来自《癌症免疫疗法杂志》,2022,doi :10.1136/jitc-2022-004695。

Satchi-Fainaro教授说:“Rita Acrcio博士是一名博士后研究员,他从成千上万个分子结构开始研究。通过使用计算机辅助药物设计(CADD)模型和数据库,我们缩小了候选名单,直到我们找到最佳结构。在第二阶段,我们证明了这种小分子可以像抗体一样有效地控制肿瘤生长——它可以抑制携带人类T细胞的修饰动物体内的PD-L1。换句话说,我们开发了一种小分子,可以抑制PD-1/PD-L1的结合,并提醒免疫系统需要攻击癌症。此外,与抗体药物相比,这种新分子具有一些主要优势。首先是成本:由于抗体是生物制品而非合成分子,需要复杂的基础设施和可观的资金来生产,每年每位患者的成本约为20万美元。相比之下,我们用简单的设备在短时间内合成了这种小分子,而且成本很低。这种小分子的另一个优势是,患者可能可以在家口服,而无需在医院静脉注射。”

除了考虑药物的可及性,这些作者的实验表明,这种小分子药物提高了实体瘤块中免疫细胞的活化。

Satchi-Fainaro教授解释道,“实体肿瘤的表面是异质的。如果实体瘤的特定区域血管较少,抗体将无法进入其内部。另一方面,这种小分子会扩散,所以不完全依赖肿瘤的血管或其高渗透性。我相信,在未来,这种小分子将在市场上出售,并使免疫疗法成为癌症患者负担得起的治疗方法。”(中国医药网yyyey.com)

参考资料:

Rita C. Acrcio et al. Therapeutic targeting of PD-1/PD-L1 blockade by novel small-molecule inhibitors recruits cytotoxic T cells into solid tumor microenvironment. Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 2022, doi:10.1136/jitc-2022-004695.

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