分子癌: CIRC GPR137b/MIR-4739/FTO反馈环抑制肝细胞癌的发生和转移

肝细胞癌(HCC)是美国发病率最高、死亡率第二、第五位的恶性肿瘤之一。尽管应用了各种新的治疗方法,但由于肝细胞癌的恶性浸润和转移,其患者的预后仍然很差。非编码RNA的不平衡被认为与HCC的发病机制有关。因此,候选ncRNAs的鉴定可能为肝癌的诊断和治疗提供新的靶点。

分子癌: CIRC GPR137b/MIR-4739/FTO反馈环抑制肝细胞癌的发生和转移

图片来源: https://doi.org/10.1186/s12943-022-01619-4

近日,来自海军医科大学的研究人员在《分子癌症》杂志上发表了一篇题为“Circ GPR 137b/MIR-4739/FTO反馈环抑制细胞癌的肿瘤发生和转移”的文章。研究揭示CircGPR137B通过CircGPR137B/miR-4739/FTO反馈环抑制肝癌的发生和转移。这种正反馈机制是通过CircRNA海绵和m6A修饰事件之间的功能耦合实现的,为表观遗传学提供了一个模型。

越来越多的证据表明,环状RNA(CircRNAs)和m6A RNA的甲基化参与了包括肝细胞癌在内的多种恶性肿瘤的发生和转移。但是,关于CircRNA和m6A如何修饰形成反馈环,从而导致肝细胞癌,目前还没有文献报道。

通过CircRNA表达谱,从三对原发性肝癌和癌旁正常组织中鉴定出一个新的hSA_CIRC_0017114(CircGPR137B)。采用RT-qPCR、荧光原位杂交和TCGA队列分析方法分析CircGPR137B和miR-4739基因与肝细胞癌临床病理参数和预后的关系。

在体外和体内研究了CircGPR137B对肝癌的作用。RT-qPCR、Western blot、m6A点杂交、RIP、MERIP和双荧光素酶报告基因分析验证CircGPR137B、miR-4739和m6A去甲基化酶FTO之间反馈环的相互调节。同时,通过RT-qPCR、Western blot、TCGA和治疗实验研究FTO在肝细胞癌中的表达、功能和预后。

研究人员发现了一种新的在肝癌组织中显著下调的CircGPR137B,发现CircGPR137B下调或miR-4739上调与肝癌患者预后不良有关。异位表达CircGPR137B可显著抑制细胞增殖、集落形成和侵袭,下调CircGPR137B则有相反作用。

此外,CircGPR137B的恢复表达抑制了体内肿瘤生长和肺转移。进一步的研究表明,与miR-4739共位于细胞质中的CircGPR137B可以作为miR-4739的海绵,上调其靶向的FTO,从而介导CircGPR137B的m6A去甲基化,促进其表达。从而形成由GPR137B/MIR-4739/FTO轴组成的反馈回路。FTO抑制细胞生长,提示肝细胞癌患者有良好的存活率。

分子癌: CIRC GPR137b/MIR-4739/FTO反馈环抑制肝细胞癌的发生和转移

CircGPR137B通过正反馈环路抑制肝癌增殖和转移示意图

图片来源: https://doi.org/10.1186/s12943-022-01619-4

总之,本研究结果表明CircGPR137B的下调或miR-4739的上调与肝细胞癌的不良预后有关。修复后的CircGPR137B通过CircGPR137B/miR-4739/FTO反馈环抑制肝癌的恶性程度。这项研究为CircRNA和m6A修饰形成的反馈环提供了直接证据,并为表观遗传学提供了新的视角。(中国医药网yyyey.com)

参考

刘等CircGPR137B/miR-4739/FTO反馈环抑制肝癌的发生和转移。摩尔癌症。2022年7月20日;21(1):149 . doi :10.1186/s 12943-022-01619-4

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