PNAS:肠道免疫细胞需要“糖”来激活抗感染反应

近几十年来,世界范围内肠道疾病的发病率稳步上升。虽然大量研究认为饮食和肠道菌群的变化起主要作用,如:高糖高脂饮食会破坏肠道生态,增加炎症水平,饮食干预可以改善炎症性肠病等肠道相关疾病的转归;此外,病原微生物、共生微生物和食物颗粒常挑战肠道上皮屏障的完整性,但发病机制仍难以捉摸。

2022年8月15日,在《美国国家科学院院刊(PNAS)》发表的一项新研究中,由里斯本大学领导的研究小组从肠道免疫细胞的代谢物入手。他们发现,肠道组织中常驻淋巴细胞的激活取决于其环境中葡萄糖的可用性。适量的葡萄糖可以调节这些免疫细胞的活性,帮助宿主更快地清除肠道内的感染。这项研究强调了平衡饮食对健康免疫反应的重要性,并为炎症性肠道疾病的治疗提供了新的见解。

PNAS:肠道免疫细胞需要“糖”来激活抗感染反应

细胞代谢是一系列复杂的化学反应。为了维持生命,它们会根据当地环境的变化调整代谢的可利用性,比如饮食的摄入;并且代谢过程与特定的细胞功能相关。这些功能将随着所需代谢物的可用性而改变。如今,代谢紊乱在世界各地越来越普遍,导致免疫功能差,疾病众多。

淋巴细胞是最小的免疫细胞,主要存在于循环淋巴中。它们是人体免疫反应功能的重要组成部分。循环淋巴细胞一生的大部分时间都在淋巴结中度过,那里有大量的可用能量。它就像一个24小时营业的自助餐厅。这些细胞可以随时“饱餐一顿”,甚至在离开淋巴结去全身循环的时候“打包一份食物”。

然而,在肠组织中还有一组淋巴细胞,即肠上皮内淋巴细胞(IEL),它是表达辅助受体CD8的最丰富的免疫细胞群。

肠道上皮屏障是微生物入侵的屏障。为了避免病原体的传播或异常激活(导致炎症性肠病等疾病),通常需要强大且精确调节的免疫反应。然而,肠上皮内淋巴细胞不像循环淋巴细胞那样被“治疗”,但它们负责维持肠道屏障,保护宿主免受致病菌的入侵,并调节组织稳态和耐受性。那么,肠道中的这些免疫细胞是如何做到的呢?

在这项新的研究中,研究人员发现,肠道上皮内淋巴细胞仍然可以很好地适应肠道环境,尽管它们的代谢活动是有限的和半激活的。这些细胞可以比循环淋巴细胞更快地产生能量,它们的活性直接受其环境中代谢物(特别是葡萄糖)的可用性调节。肠道淋巴细胞快速吸收可用的葡萄糖,然后产生丙酮酸,用于产生能量。

在循环细胞中,外源性葡萄糖会增加糖酵解和氧化磷酸化(OXPHOS),进而释放肠上皮内淋巴细胞的代谢能力。

为了测试葡萄糖是否在感染的免疫反应中发挥作用,研究人员使用了小鼠肠道感染模型。他们发现,在小鼠模型中,葡萄糖的局部可用性激活了肠道上皮内淋巴细胞,从而更快地消除肠道寄生虫感染。此外,循环淋巴细胞的免疫激活与额外的葡萄糖无关。

这些结果表明,驻留在组织中的淋巴细胞适应它们的生活环境,并且它们的代谢物(尤其是葡萄糖)用于调节对感染的反应。在炎症存在的情况下,葡萄糖通过糖酵解和相互依赖的氧化磷酸化作用被刺激,导致组织常驻淋巴细胞的完全活化,并发挥重要的抗菌活性。此外,通过增加饮食中的葡萄糖含量,可以增加肠道内皮淋巴细胞的活性和功能,这也为治疗提供了新的见解。相反,抑制糖代谢或重要调节因子mTOR(雷帕霉素的作用靶点)会降低肠道免疫保护作用。

研究人员表示,一般的免疫抑制疗法存在风险。因此,进一步了解Tao组织中免疫细胞的激活需求将提供针对炎症性肠病和其他疾病的治疗潜力。此外,淋巴细胞调节肠道营养感知的研究表明,高糖或高脂饮食会影响肠道上皮内淋巴细胞的全身代谢反应,进而影响宿主的代谢健康。均衡饮食对健康的重要性可见一斑。

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