《自然·免疫学》:ⅰ型干扰素与免疫治疗 还有这样的“爱恨情仇”!

I型干扰素(IFN-I)作为人体内最大的干扰素家族,在调节抗肿瘤免疫反应和免疫治疗反应中发挥着重要作用。7月,中国科学家在《癌症发现》杂志上发表的最新研究发现,IFN- PD-1抑制剂联合治疗对肝细胞癌具有显著的抑癌作用[1]。

然而,一方面机体需要IFN-I启动先天和适应性免疫反应,另一方面慢性IFN-I信号也能诱导效应T细胞表达抑制因子,从而使其功能“衰竭”[2]。所以就出现了一个悖论:IFN-I可以预防和促进肿瘤免疫逃逸。

那么,IFN-I和免疫治疗有什么关系呢?最近,加拿大多伦多大学David G. Brooks教授领导的研究小组通过对三个不同研究队列的分析,发现了患者术前外周血中IFN-I的反应特征,可用于预测PD-1抑制剂的治疗效果。相关研究成果发表在《自然免疫学》期刊上[3]。

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首先,研究人员通过质谱流动技术(CyTOF)对包括抗原刺激和抑制性细胞因子在内的13种IFN-I相关刺激蛋白(ISPs)的平均信号强度进行定量评分(IS),并通过体外用IFN-刺激CD45外周血单核细胞(PBMCs)来比较不同预后患者外周血中ISPs的变化。

与其他T细胞亚群相比,CD4 Teff和CD8 Teff显著上调多种ISP的表达,包括IL-10、IFIT3和BST2,表明它们具有持续的IFN-I信号转导。然而,在PD-1抑制剂治疗后,受益患者(CB)和非受益患者(NCB)之间免疫细胞亚群特异性ISP的表达模式或IS没有显著差异,这表明细胞亚群特异性ISP的表达模式与临床预后无关。

研究人员怀疑,对IFN-I作出反应的免疫细胞之间的连接差异可能导致患者对PD-1抑制剂治疗的不同反应。

因此,研究人员评估了每个细胞亚群在治疗前后的IS相关性,发现对于NCB患者来说,PD-1抑制剂治疗前后免疫细胞亚群的IS相关性没有明显变化。相反,CB患者在治疗后免疫细胞之间的相关性更高。这表明IFN-I信号模式可以用来划分对PD-1抑制剂反应不同的人群。

对IFN-I的反应模式不同于治疗前后的NCB患者。

研究人员通过IFN-刺激和未刺激的患者外周血免疫细胞间ISP表达的变化来量化IFN-I诱导的反应,即IFN-I反应性(IRC)评分越高,意味着更多的ISP上调表达。

在治疗后疾病进展(PD)的患者中,多个CD4 T和CD8 T细胞群具有较高的IRC,而CD4 Teff和CD8 Teff亚群的IRC相对较低的患者具有相对较长的总生存期(OS)。这一发现在黑色素瘤和非小细胞肺癌患者中也得到了验证,即治疗前患者的IFN-I应答能力越低,越有可能从PD-1抑制剂治疗中获益。

由于CD4 Teff与患者的总生存期具有最显著的相关性,研究人员进一步分析了PD-1抑制剂治疗前后CD4 Teff的IRC的变化。结果显示,治疗前CD4 Teff高的患者在治疗后3-6周内IRC显著下降,而治疗前CD4 Teff低的患者在治疗后IRC显著上升。

此外,治疗前CD4 Teff的IRC高和低的患者之间的肿瘤炎症评分(TuIS)没有显著差异,但治疗前CD4 Teff的IRC低的患者在治疗后的TulS会显著增加。因此,在PD-1抑制剂治疗前,肿瘤炎症与低CD4 Teff的IRC之间没有相关性,但低CD4 Teff的IRC与治疗后的IFN-I应答呈正相关。

为了探索高IFN-I反应性是否可以同时上调抑制性ISP的表达,研究人员还检测了受IFN-刺激时PD-L1、IDO1、IL-10和SOCS1的表达。结果表明,PD-L1、IL-10和IDO1在延髓系统中的表达增加,IDO1与PD-L1的表达呈显著线性相关。此外,治疗前髓系细胞IDO1高表达的患者总体生存预后较好。

为了更好地预测患者使用PD-1抑制剂后的生存状态,研究人员使用Cox风险模型整合不同患者的生存状态和IRC特征进行训练建模。该模型在预测非小细胞肺癌队列中具有良好的预测能力(AUC=0.74);该模型还可以在整合所有癌症类型的预测分析中准确识别81.5% (95% CI: 65.1-91.6%)的2年生存率低风险患者。

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研究者还结合单细胞转录组测序(scRNA-seq)和单细胞染色质测序(scATAC-seq),对8例治疗前患者及2例健康对照人群的外周血进行比较,重点分析了CD4+Teff细胞的变化情况,与健康对照的CD4+Teff相比,患者来源的CD4+Teff在基因表达和染色质可及性方面具有显著差异。高IRC患者具有高度相似的染色质可及性,低IRC患者也具有相似的基因表达模式。

 

这表明治疗前患者对IFN-I的反应,可能是治疗后其生存状况的“指南针”,预测效果优于单独评估基因表达或染色质可及性。

 

研究者还通过基因集富集分析发现,具有高IRC的CD4+Teff细胞,富含滤泡辅助T细胞和功能障碍CD4+T细胞特征,这两者都与限制免疫治疗的效应相关[4],而且IRC高的CD4+Teff细胞富集了脂质代谢途径,这可能导致肿瘤中T细胞功能障碍[5],因此,稳定的表观遗传修饰是IFN-I反应增强的基础。

 

本次研究表明,治疗前外周血中CD4+Teff和CD8+Teff细胞对IFN-I的抗性与使用PD-1抑制剂后患者的长期存活积极相关,而术前存在的高IFN-I应答能力,与患者较差的治疗反应和较短的生存期有关,这对临床上判断患者是否能够从PD-1抑制剂中获益,具有十分重要的指导价值。

 

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