《自然评论》回顾:肠病和脑病 谁是鸡还是蛋?

似乎有些难以治愈的慢性病很容易被贴上“不死之癌”的标签,如强直性脊柱炎、子宫内膜异位症、慢性肠易激综合征、炎症性肠病等。

这些慢性病直接导致的死亡率可能不高,但给患者带来的痛苦却是数不胜数的。很多慢性病因为病程延长,会增加抑郁和焦虑的风险。其中,炎症性肠病(IBD)患者尤其容易出现精神障碍。

炎症性肠病(IBD)是一种慢性全身性炎症性疾病(包括溃疡性结肠炎和克罗恩病)。病灶从口腔延伸到肛门,整个胃肠道甚至肠外器官都可能受到影响。IBD常发生在患者青壮年期间,从此之后,腹泻、腹痛、血便等症状就会常伴左右,长期的慢性炎症增加了各种并发症的发生风险,而至今还没有完全治愈IBD的方法.

IBD和精神疾病的关系是肠道菌群控制大脑的又一证明吗?脑轴或肠道菌群在其中起什么作用?或者,事实上,我们颠倒了顺序。是不是精神疾病患者更容易出现肠道炎症?

来自哥本哈根奥尔堡大学的Tine Jess和他的研究团队系统阐述了炎症性肠病的流行病学、机制以及治疗与抑郁和焦虑的关系。这篇文章发表在《自然评论胃肠病学》上[1]。

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IBD和抑郁/焦虑,孰先孰后?

在搜索和咨询了大量关于成年IBD患者抑郁和焦虑患病率的荟萃分析后,我们几乎可以肯定有相当一部分IBD患者同时也在忍受着精神疾病的折磨.

2021年《柳叶刀胃肠病学和肝病学》发表的研究结果显示[2]30118名成年IBD患者中,32.1%有焦虑症状,25.2%有抑郁症状;克罗恩病患者更容易出现抑郁或焦虑;女性比男性更容易出现抑郁或焦虑症状。

但是,从现有的两种疾病的流行病学资料来看,我们很难判断两种疾病的发生顺序。

根据抑郁症是女性发生克罗恩病风险因素美国护士健康研究对152,461名女性的数据分析(HR 2.36) [3]。在很多患者在确诊肠道疾病之前就已经有了精神负担,与健康对照组相比,IBD患者的抑郁症患病率在溃疡性结肠炎诊断前9年和克罗恩病诊断前7年已经高于对照组[4]。

对于确诊时没有精神疾病的IBD患者,也有必要关注心理健康。在确诊后的10年随访中,IBD患者抑郁和焦虑的累计发生率高于相应的健康对照组。IBD确诊后的第一年,或有肠外表现的患者,总精神疾病发病风险最高.

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基于人群的研究显示炎症性肠病与抑郁和焦虑之间的时间关系。

同时,精神疾病或心理压力的发生也对IBD病程产生了影响.的荟萃分析表明,有抑郁和焦虑症状的IBD患者疾病爆发、住院、急诊和手术的风险增加[6],而如果IBD患者经历过生活应激事件,如近亲死亡、工作状态改变、结婚/离婚,病情恶化的风险更高。对于无症状的溃疡性结肠炎患者,不论压力是来自于2年前,还是上个月,都可以观察到黏膜异常[7]。

从现有数据来看,IBD、抑郁和焦虑之间似乎存在“互补”关系。你有我,我有你。那么,如何才能了解它们之间的病理生理关系,从而更好地改善患者的预后呢?

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IBD和抑郁、焦虑的联系机制

 

很长一段时间以来,我们都认为中枢神经系统有着完全的免疫特权,它处在血脑屏障的保护之下,免受感染生物和免疫细胞的伤害。但是现在我们不得不承认,我们的大脑没有想象中那么“安全”。

 

小鼠实验已经证明,诱导性结肠炎导致的促炎细胞因子增加波及到了大脑的几个区域,影响最大的区域之一,就是海马体。海马体不仅是记忆系统的重要区域,也在情绪控制系统发挥作用。海马体神经发生减少,导致小鼠的行为变化,出现了抑郁和认知障碍的表型[8]。

 

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IBD和精神疾病之间的联系可能与促炎细胞因子水平增加、迷走神经信号、大脑形态改变、肠道菌群失衡等因素有关,并受到遗传因素的影响

 

如果是大脑先出了问题呢?研究人员通过嗅球切除、利血平注射、不可预测应激来诱导小鼠抑郁,发现小鼠不仅迷走神经功能受损,肠道炎症也随之发生。而如果恢复迷走神经功能,小鼠的肠道炎症也能得到缓解。最终,他们证实迷走神经中的乙酰胆碱可以减少肠巨噬细胞中的促炎细胞因子[9]。

 

而一直受到关注的肠道菌群,也确实在肠道炎症和大脑之间起着重要作用。无论是先诱导小鼠结肠炎、还是先诱导小鼠应激,都可以观察到小鼠发生相应的焦虑行为或肠道组织学损伤,并且肠道菌群也都发生了相应变化。将健康小鼠的肠道菌群移植给应激小鼠,或者让两组小鼠共同生活,都可以减轻应激小鼠的结肠炎[10,11]。

 

同样,人类IBD患者也能够观察到大脑关键区域发生了变化。与健康对照组相比,溃疡性结肠炎患者杏仁核、丘脑和小脑区域的血氧依赖信号减少[12],克罗恩病患者的额叶皮层和前中扣带回皮层的部分灰质体积减少,这些区域与情绪、痛觉和认知功能有关[13]。

 

肠道菌群失调是IBD患者的一个鲜明特征,通常菌群丰富度较低、但密度较高。而抑郁症患者的肠道菌群特征与此相同。尽管肠道菌群移植并不属于IBD的标准治疗方法,但是在一项小规模试验中,健康捐赠者的肠道菌群成功改善了中度至重度IBD患者的胃肠道症状和抑郁、焦虑、强迫等精神症状[14]。

 

IBD和抑郁、焦虑的治疗交叉效果

 

人们普遍认为,免疫失调在抑郁的发生过程中起着一定作用。大鼠实验也证实了,几种抗抑郁药物能够调节免疫、发挥抗炎作用,改善抑郁和非抑郁大鼠结肠的宏观和病理学组织损伤

 

在抗抑郁药对IBD患者影响的研究中,虽然得到了积极结果,但是大多数文献都更愿意把原因归结为心理共病管理、睡眠质量改善、炎症水平降低等因素

 

在一项包含轻微IBD患者和肠易激综合征患者的研究中,59%的IBD患者和46%的肠易激综合征患者都通过抗抑郁药物治疗获得了中度改善[15];为期2年的纵向研究也显示,服用抗抑郁药物的IBD患者治疗药物升级、住院和肠切除手术的比例低于未服用抗抑郁药物的患者,但是在调整混杂因素之后,两组患者的差异在统计学上不显著[16]。

 

IBD药物对患者抑郁和焦虑影响的研究较少,而且大部分获益似乎来自于对全身炎症的抑制

 

确实有研究发现,活动性IBD患者接受抗肿瘤坏死因子治疗后,抑郁和焦虑症状均有所减轻[17];但是同时也有研究证明,重度抑郁症患者接受抗肿瘤坏死因子治疗之后,与接受安慰剂治疗的患者抑郁评分没有差异,但是如果按照炎症标志物分层分析,基线C反应蛋白为5mg/L的患者接受抗肿瘤坏死因子治疗可以降低抑郁评分[18]。

 

总体来说,虽然大家已经认识到抑郁、焦虑是IBD的常见共病,但却一直缺乏大型、高质量、前瞻性、以人群为基础的队列研究来阐明两类疾病之间的实际联系。

 

以目前来看,在动物模型中诱导结肠炎后出现抑郁表型,以及诱导抑郁后发生结肠炎,这些强调了疾病之间可能存在着双向关联。在未来的研究中,我们要尽可能客观地记录患者的精神变化、精神恢复能力以及IBD的疾病进展,以期为患者提供更有效的治疗方案和干预措施。

参考文献:

[1] Bisgaard, T.H., Allin, K.H., Keefer, L. et al. Depression and anxiety in inflammatory bowel disease: epidemiology, mechanisms and treatment. Nat Rev Gastroenterol Hepatol (2022). https://doi.org/10.1038/s41575-022-00634-6

[2] Barberio B, Zamani M, Black CJ, Savarino EV, Ford AC. Prevalence of symptoms of anxiety and depression in patients with inflammatory bowel disease: a systematic review and meta-analysis. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2021;6(5):359-370. doi:10.1016/S2468-1253(21)00014-5

[3] Ananthakrishnan AN, Khalili H, Pan A, et al. Association between depressive symptoms and incidence of Crohn's disease and ulcerative colitis: results from the Nurses' Health Study. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013;11(1):57-62. doi:10.1016/j.cgh.2012.08.032

[4] Blackwell J, Saxena S, Petersen I, et al. Depression in inpiduals who subsequently develop inflammatory bowel disease: a population-based nested case-control study. Gut. 2021;70(9):1642-1648. doi:10.1136/gutjnl-2020-322308

[5] Bernstein CN, Hitchon CA, Walld R, et al. Increased Burden of Psychiatric Disorders in Inflammatory Bowel Disease. Inflamm Bowel Dis. 2019;25(2):360-368. doi:10.1093/ibd/izy235)

[6] Fairbrass KM, Lovatt J, Barberio B, et alBidirectional brain–gut axis effects influence mood and prognosis in IBD: a systematic review and meta-analysisGut Published Online First: 01 November 2021. doi: 10.1136/gutjnl-2021-325985

[7] Levenstein S, Prantera C, Varvo V, et al. Psychological stress and disease activity in ulcerative colitis: a multidimensional cross-sectional study. Am J Gastroenterol. 1994;89(8):1219-1225.

[8] Zonis S, Pechnick RN, Ljubimov VA, et al. Chronic intestinal inflammation alters hippocampal neurogenesis. J Neuroinflammation. 2015;12:65. Published 2015 Apr 3. doi:10.1186/s12974-015-0281-0

[9] Bonaz BL, Bernstein CN. Brain-gut interactions in inflammatory bowel disease. Gastroenterology. 2013;144(1):36-49. doi:10.1053/j.gastro.2012.10.003

[10] Emge J R, Huynh K, Miller E N, et al. Modulation of the microbiota-gut-brain axis by probiotics in a murine model of inflammatory bowel disease[J]. American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology, 2016, 310(11): G989-G998.

[11] Li N, Wang Q, Wang Y, et al. Fecal microbiota transplantation from chronic unpredictable mild stress mice donors affects anxiety-like and depression-like behavior in recipient mice via the gut microbiota-inflammation-brain axis. Stress. 2019;22(5):592-602. doi:10.1080/10253890.2019.1617267

[12] Agostini A, Filippini N, Cevolani D, et al. Brain functional changes in patients with ulcerative colitis: a functional magnetic resonance imaging study on emotional processing. Inflamm Bowel Dis. 2011;17(8):1769-1777. doi:10.1002/ibd.21549

[13] Agostini A, Benuzzi F, Filippini N, et al. New insights into the brain involvement in patients with Crohn's disease: a voxel-based morphometry study. Neurogastroenterol Motil. 2013;25(2):147-e82. doi:10.1111/nmo.12017

[14] Kilinçarslan S, Evrensel A. The effect of fecal microbiota transplantation on psychiatric symptoms among patients with inflammatory bowel disease: an experimental study. Actas Esp Psiquiatr. 2020;48(1):1-7.

[15] Iskandar HN, Cassell B, Kanuri N, et al. Tricyclic antidepressants for management of residual symptoms in inflammatory bowel disease. J Clin Gastroenterol. 2014;48(5):423-429. doi:10.1097/MCG.0000000000000049

[16] Hall BJ, Hamlin PJ, Gracie DJ, Ford AC. The Effect of Antidepressants on the Course of Inflammatory Bowel Disease. Can J Gastroenterol Hepatol. 2018;2018:2047242. Published 2018 Sep 9. doi:10.1155/2018/2047242

[17] Zhang M, Zhang T, Hong L, et al. Improvement of psychological status after infliximab treatment in patients with newly diagnosed Crohn's disease. Patient Prefer Adherence. 2018;12:879-885. Published 2018 May 21. doi:10.2147/PPA.S156883

[18] Raison C L, Rutherford R E, Woolwine B J, et al. A randomized controlled trial of the tumor necrosis factor antagonist infliximab for treatment-resistant depression: the role of baseline inflammatory biomarkers[J]. JAMA psychiatry, 2013, 70(1): 31-41.

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